Immunotherapy in non-small cell lung cancer: rationale, recent advances and future perspectives

Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanserinde İmmünoterapi: Gerekçeler, Son Gelişmeler ve Gelecek Perspektifleri

yazar

Akciğer kanseri, dünya genelinde en sık görülen ikinci malignite ve kansere bağlı ölümlerin önde gelen nedenidir. Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (NSCLC), akciğer kanserinin en yaygın alt tipini oluşturur. 2020 Global Kanser İstatistiklerine göre, dünya genelinde 2,206 milyon yeni akciğer kanseri vakası teşhis edilmiş ve 1,796 milyon kişi bu hastalık nedeniyle hayatını kaybetmiştir (Sung et al., 2021). NSCLC tedavisi, hastalığın evresine ve hastanın durumuna bağlı olarak cerrahi, kemoterapi, radyoterapi, moleküler hedefe yönelik tedaviler ve immünoterapiyi içerir. Ancak, hastaların çoğu ileri evrede teşhis edildiğinden, radikal cerrahi tedavi şansı kaçırılmaktadır. Son yıllarda, bağışıklık kontrol noktası inhibitörleri (ICIs) ile temsil edilen immünoterapi, NSCLC tedavisinde çığır açan bir yaklaşım olarak öne çıkmıştır. Precision Clinical Medicine dergisinde 2021 yılında yayımlanan bir inceleme makalesi, NSCLC’de immünoterapinin gerekçelerini, son gelişmeleri, mevcut zorlukları ve gelecekteki stratejileri ayrıntılı bir şekilde ele almaktadır (Luo et al., 2021). Bu makale, NSCLC’de immünoterapiye dair kapsamlı bir bakış sunarak, klinik karar alma süreçlerine rehberlik etmeyi ve hastalar ile sağlık profesyonelleri için bilgi sağlamayı amaçlamaktadır.

Akciğer Kanserinde İmmünoloji ve İmmünoterapi

Kanser ve Bağışıklık Sistemi Arasındaki Mücadele

Normal fizyolojik koşullarda, insan bağışıklık sistemi, patojenik mikroorganizmalar, allogreftler ve tümör hücreleri gibi yabancı bileşenleri tanıyarak ortadan kaldıran bir “gözetim fonksiyonuna” sahiptir. Bu kavram, 1909 yılında Paul Ehrlich tarafından bir hipotez olarak önerilmiş, ancak 1957 yılında Burnet’in “bağışıklık gözetimi” teorisiyle somutlaşmıştır (Ehrlich, 1909; Burnet, 1957). Burnet, vücutta ortaya çıkan yeni dönüşüm geçirmiş hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından tanınarak klinik olarak belirgin hale gelmeden yok edilebileceğini öne sürmüştür. 2002 yılında Schreiber ve arkadaşları, tümör gelişimi sırasında bağışıklık sistemi ile tümör arasındaki karmaşık etkileşimleri tanımlayan “kanser immün düzenleme” kavramını geliştirmiştir. Bu süreç, üç aşamadan oluşur:

  • Eliminasyon Aşaması: Bağışıklık sistemi, erken tümör hücrelerini tanır ve yok eder.
  • Denge Aşaması: Bağışıklık sisteminin tümörü yok etmesi ile tümörün büyümesi arasında dinamik bir denge kurulur.
  • Kaçış Aşaması: Tümör, bağışıklık sisteminden kaçarak büyür ve metastaz yapar (Schreiber et al., 2002).

Bağışıklık sisteminin tümör hücrelerini etkili bir şekilde yok edebilmesi için, 2013 yılında Chen ve Mellman tarafından önerilen “kanser-bağışıklık döngüsü” adı verilen bir dizi ardışık olay gerçekleşmelidir (Chen & Mellman, 2013). Bu döngü, yedi adımdan oluşur:

  1. Kanser hücresi antijeninin salınımı: Tümör hücrelerinin ölümü, genetik değişiklikler veya farklılaşma, antijen peptidlerinin majör histokompatibilite kompleksi (MHC) moleküllerine bağlanmasını sağlar.
  2. Kanser antijen sunumu: Dendritik hücreler gibi antijen sunan hücreler (APC), bu antijenleri yakalar ve T hücrelerine sunar.
  3. Başlatma ve aktivasyon: Lenf nodunda, T hücre reseptörü (TCR) antijen/MHC kompleksini tanır ve T hücreleri aktive olur.
  4. T hücrelerinin tümöre ulaşımı: Aktive olmuş efektör T hücreleri, kan dolaşımı yoluyla tümör yatağına ulaşır.
  5. T hücrelerinin tümöre sızması: Efektör T hücreleri, vasküler endotel bariyerini aşarak tümör yatağına sızar.
  6. T hücreleri tarafından kanser hücrelerinin tanınması: Sitotoksik T lenfositleri (CTL), TCR ile antijen/MHC kompleksi arasındaki etkileşim yoluyla tümör hücrelerini tanır.
  7. Kanser hücrelerinin öldürülmesi: CTL’ler hedef tümör hücrelerini yok eder, bu da yeni antijen salınımına ve döngünün yeniden başlamasına yol açar.

Ancak, tümörler, kendilerini veya tümör mikroçevresini (TME) değiştirerek bağışıklık sisteminden kaçabilir, bu da “bağışıklık kaçışı” olarak adlandırılır. Bu kaçış, kanser-bağışıklık döngüsünün belirli adımlarının bozulmasıyla gerçekleşir (Luo et al., 2021).

NSCLC’de İmmünoterapi Gerekçeleri

Kanser-bağışıklık döngüsünün her aşamasında, bağışıklık sisteminin aktivasyonunu düzenleyen pozitif ve negatif sinyaller bulunur. İmmünoterapi, bu sinyalleri güçlendirerek veya baskılayarak tedavi amaçlı kullanılır. Negatif bağışıklık kontrol noktası sinyallerini hedefleyen ICIs, NSCLC tedavisinde en yaygın kullanılan stratejidir. Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık hücrelerinde ifade edilen ve bağışıklık aktivasyonunu düzenleyen immünosupresif moleküllerdir. Sitotoksik T lenfosit ilişkili antijen-4 (CTLA-4) ve programlanmış hücre ölümü proteini-1 (PD-1), NSCLC’de önemli kontrol noktalarıdır (Luo et al., 2021).

  • CTLA-4: T hücrelerinde bulunur ve APC’ler üzerindeki B7 ile etkileşime girerek IL-2 üretimini ve T hücresi proliferasyonunu azaltır. CTLA-4 inhibitörleri bu baskıyı engeller. Ayrıca, CTLA-4 inhibitörlerinin, tümör mikroçevresindeki düzenleyici T (Treg) hücrelerini Fc-bağımlı bir mekanizma ile seçici olarak azalttığı gösterilmiştir (Simpson et al., 2013).
  • PD-1/PD-L1: PD-1, aktive T hücrelerinde ifade edilir; ligandı PD-L1 ise tümör hücreleri ve bağışıklık hücrelerinde bulunabilir. PD-1/PD-L1 bağlanması, T hücresi proliferasyonunu inhibe eder, apoptozu teşvik eder ve sitokin sekresyonunu azaltır (Pardoll, 2012).
  • Yeni Kontrol Noktaları: TIGIT, LAG-3, TIM-3, VISTA ve CD244 gibi yeni bağışıklık kontrol noktaları keşfedilmiştir. Örneğin, TIGIT, T hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücrelerde ifade edilir ve CD55/CD122 ligandlarıyla bağlanarak hücre fonksiyonunu inhibe eder; LAG-3, FGL1 ligandıyla bağlanarak T hücresi fonksiyonunu baskılar (Anderson et al., 2016).

ICIs dışında, adoptif hücre tedavisi (ACT) ve kanser aşıları, NSCLC için umut verici immünoterapi stratejileridir. ACT, kimerik antijen reseptörü (CAR) T-hücre tedavisi, mühendislik ürünü T-hücre reseptörü (TCR) tedavisi ve tümör infiltre eden lenfosit (TIL) tedavisi gibi yöntemleri içerir ve bağışıklık hücrelerini yeniden programlayarak tümör hücrelerini tanıma ve yok etme yeteneğini artırır. Kanser aşıları ise tümör antijenine özgü T hücresi yanıtlarını amplifiye etmek için tasarlanmıştır (Rosenberg & Restifo, 2015; Hollingsworth & Ghafoor, 2017).

NSCLC’de İmmünoterapinin Son Gelişmeleri

ICIs Monoterapisi: Birinci Basamak Tedavi

Son on yılda, ICIs, NSCLC tedavisinde önemli ilerlemeler kaydetmiştir. Beş faz III klinik çalışma, ileri evre NSCLC’de birinci basamak ICIs monoterapisinin sonuçlarını rapor etmiştir. KEYNOTE-024, KEYNOTE-042 ve Impower 110 çalışmalarında, pembrolizumab ve atezolizumab, kemoterapiye kıyasla genel sağkalımı (OS) anlamlı şekilde iyileştirmiştir. Örneğin, KEYNOTE-024’te pembrolizumab, PD-L1 ekspresyonu yüksek (≥%50) hastalarda OS’yi uzatmıştır (Reck et al., 2016). Ancak, CheckMate 026 çalışmasında nivolumab, kemoterapiye kıyasla progresyonsuz sağkalım (PFS) ve OS’de iyileşme sağlayamamıştır, bu da tüm ICIs monoterapilerinin birinci basamak tedavide etkili olmadığını göstermektedir (Carbone et al., 2017). Daha yakın zamanda, EMPOWER-Lung 1 çalışması, cemiplimab monoterapisinin etkinliğini ve güvenilirliğini rapor etmiştir. Cemiplimab alan hastalarda OS (medyan: ulaşılamadı vs. 14,2 ay) ve PFS (medyan: 8,2 ay vs. 5,7 ay) anlamlı şekilde iyileşmiş, ayrıca 3-4. derece bağışıklık ilişkili advers olaylar (irAEs) daha düşük sıklıkta gözlenmiştir (%28 vs. %39) (Sezer et al., 2021). Bu sonuçlar, pembrolizumab, atezolizumab ve cemiplimab monoterapisinin ileri evre NSCLC’de birinci basamak tedavi için FDA tarafından onaylanmasını sağlamıştır.

ICIs Tabanlı Kombinasyon Tedavisi: Birinci Basamak Tedavi

Çok sayıda faz III çalışma, ICIs tabanlı kombinasyon tedavilerinin (PD-1/PD-L1 inhibitörleri + kemoterapi, PD-1/PD-L1 inhibitörleri + kemoterapi + anti-anjiyogenik tedavi, PD-1/PD-L1 inhibitörleri + CTLA-4 inhibitörleri, PD-1/PD-L1 inhibitörleri + CTLA-4 inhibitörleri + kemoterapi) ileri evre NSCLC’de birinci basamak tedavi olarak etkinliğini ve güvenilirliğini değerlendirmiştir. Pembrolizumab-kemoterapi (KEYNOTE-021, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407), atezolizumab-kemoterapi (IMpower 130), atezolizumab-bevacizumab-kemoterapi (IMpower 150) ve nivolumab-ipilimumab (CheckMate 227) gibi kombinasyonlar, kontrol gruplarına kıyasla OS, PFS ve objektif yanıt oranı (ORR) açısından anlamlı iyileşmeler göstermiştir (Paz-Ares et al., 2020; West et al., 2019; Ramalingam et al., 2020). Ayrıca, 2021 yılında FDA, CITYSCAPE faz II çalışmasının sonuçlarına dayanarak, TIGIT inhibitörü tiragolumab ile atezolizumab kombinasyonunu onaylamıştır. Bu çalışmada, PD-L1 yüksek NSCLC hastalarında tiragolumab + atezolizumab, atezolizumab monoterapisine kıyasla benzer PFS iyileşmesi sağlamıştır (PFS tehlike oranı: 0,23, %95 CI: 0,10-0,53) (Patil et al., 2021).

ICIs Monoterapisi: İkinci Basamak Tedavi

Pembrolizumab, nivolumab ve atezolizumab, KEYNOTE-010, OAK, CheckMate 078, CheckMate 017 ve CheckMate 057 gibi beş faz III klinik çalışmadan elde edilen iyileşmiş sağkalım ve güvenlik verilerine dayanarak, ileri evre NSCLC’de ikinci basamak tedavi için FDA ve NMPA tarafından onaylanmıştır (Herbst et al., 2016; Rittmeyer et al., 2017).

ICIs Neoadjuvant Tedavi: Erken Evre Resektabl NSCLC

ICIs, NSCLC’de neoadjuvant tedavi için henüz onaylanmamış olsa da, klinik çalışmalardan elde edilen etkinlik verileri umut vericidir. Nivolumab, atezolizumab ve sintilimab gibi ICIs monoterapilerinin, kemoterapiye kıyasla daha yüksek majör patolojik yanıt (MPR) ve patolojik tam yanıt (pCR) oranları sağladığı gösterilmiştir (Forde et al., 2018). ICIs tabanlı neoadjuvant kombinasyon tedavisi üzerine yapılan iki çalışma, toripalimab + kemoterapi (NeoTPD01 Çalışması) ve nivolumab + kemoterapi (Checkmate-816) kombinasyonlarının etkinlik sonuçlarını rapor etmiştir. NeoTPD01 çalışmasında, rezeksiyon yapılan 30 hastanın %66,7’si MPR, %50’si pCR elde etmiş ve %96,7’si R0 rezeksiyon başarmıştır (Liu et al., 2021). Checkmate-816 çalışmasında, nivolumab + kemoterapi, kemoterapiye kıyasla pCR’yi anlamlı şekilde iyileştirmiştir (%24,0 vs. %2,2, P<0,0001) (Spicer et al., 2021).

ICIs Adjuvan Tedavi: Erken Evre Resektabl NSCLC

Adjuvan immünoterapi, erken evre resekte edilmiş NSCLC hastalarında güvenilirlik ve etkinlik açısından araştırılmaktadır. IMpower010 faz III çalışması, atezolizumab’ın adjuvan kemoterapi sonrası en iyi destekleyici bakıma (BSC) kıyasla hastalık içermeyen sağkalımı (DFS) anlamlı şekilde iyileştirdiğini göstermiştir (36 ay: %60,0 vs. %48,2) (Wakelee et al., 2021). Nivolumab (ANVIL) ve pembrolizumab (PEARLS) ile adjuvan tedavi üzerine iki ana çalışma devam etmekte olup, etkinlik sonuçları henüz yayımlanmamıştır (Pirker & Filipits, 2019).

ICIs Konsolidasyon Tedavisi: Resekte Edilemeyen Evre III NSCLC

PACIFIC faz III çalışması, resekte edilemeyen evre III NSCLC hastalarında, eşzamanlı kemoradyoterapi sonrası konsolidatif durvalumab veya plasebo ile tedavi sonuçlarını değerlendirmiştir. Durvalumab grubunda medyan PFS 16,8 ay iken, plasebo grubunda 5,6 ay olmuştur (HR=0,51; %95 CI: 0,41-0,63). 2021’de yayımlanan güncel veriler, 4 yıllık OS oranlarının durvalumab için %49,6, plasebo için %36,3 olduğunu ve 4 yıllık PFS oranlarının sırasıyla %35,3 ve %19,5 olduğunu göstermiştir. Bu sonuçlar, durvalumab’ın FDA ve NMPA tarafından konsolidasyon tedavisi olarak onaylanmasını sağlamıştır (Antonia et al., 2017; Faivre-Finn et al., 2021).

Adoptif Hücre Tedavisi (ACT) ve Kanser Aşıları

TCR-T tedavisi, NSCLC dahil katı tümörleri hedefleyen dört nesil boyunca gelişmiştir. Örneğin, MAGE-A4’ü hedefleyen ve CD8 ko-reseptörü ile mühendislik ürünü TCR’yi birlikte ifade eden ADP-A2M4CD8, faz 1 SURPASS çalışmasında değerlendirilmektedir. Bu çalışmada, değerlendirilebilir hastaların çoğunluğu (%86,7) hastalık kontrolü kanıtı göstermiş ve çeşitli katı tümörlerde RECIST yanıtları gözlenmiştir (Hong et al., 2021). Kanser aşıları arasında L-BLP25, MAGE-A3, TG4010, NY-ESO-1 ve CIMAvax-EGF gibi örnekler geliştirilmiştir. CIMAvax-EGF, epidermal büyüme faktörünü (EGF) sekestre ederek spesifik bir bağışıklık yanıtı uyandırır ve faz III çalışmada ileri evre NSCLC hastalarında medyan sağkalım süresini anlamlı şekilde artırmıştır (Rodriguez et al., 2016). Daha yakın zamanda, OSE2101 aşısı, HLA-A2+ hastalar için beş tümör ilişkili antijenden epitopları modifiye ederek geliştirilmiş ve standart bakıma kıyasla daha iyi prognoz (medyan OS: 11,1 ay vs. 7,5 ay, HR 0,59) ve daha az ciddi advers olay (%38 vs. %68, P<0,001) göstermiştir (Besse et al., 2021).

NSCLC’de İmmünoterapinin Zorlukları ve Perspektifleri

Potansiyel Yarar Sağlayacak Popülasyonun Taranması

Çok sayıda klinik çalışma, NSCLC hastalarının yalnızca küçük bir kısmının immünoterapiye objektif yanıt verdiğini ve uzun vadeli fayda sağladığını doğrulamıştır. Şu anda, immünoterapiden fayda sağlayabilecek hastaları tanımlamak için optimal bir prediktör bulunmamaktadır.

PD-L1, TMB ve dMMR/MSI-H: PD-L1, tümör mutasyon yükü (TMB) ve uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR)/mikrosatellit instabilitesi-yüksek (MSI-H), immünoterapi etkinliğini öngörmede bazı prediktif değerlere sahiptir ve FDA/NMPA tarafından NSCLC veya diğer katı tümörlerde onaylanmıştır. PD-L1, NSCLC’de en yaygın kullanılan biyobelirteçtir, ancak PD-L1 ekspresyonu yüksek (≥%50) hastalarda bile, pembrolizumab veya atezolizumab monoterapisi ile ORR yalnızca %38,3-46,1 arasındadır (Reck et al., 2016). TMB-yüksek (TMB-H, ≥10 mutasyon/Mb) hastalarda nivolumab + ipilimumab ile ORR %33-48 civarındadır (Hellmann et al., 2018). dMMR/MSI-H, PD-1 inhibitörleri için prediktif bir belirteç olabilir, ancak NSCLC’de prevalansı düşüktür ve daha fazla doğrulama gerektirir (Takamochi et al., 2017). PD-L1 ve TMB’nin kombine kullanımı, immünoterapi sonrası hasta sağkalımını değerlendirmede umut verici bir biyobelirteçtir (1 yıllık PFS AUC 0,826; 3 yıllık PFS AUC 0,948) (Yu et al., 2019).

Prediktif Modeller: İmmünoterapiden fayda sağlayan hastalar genellikle erkek, sigara içme öyküsü olan ve performans durumu (PS) 0-1 olan hastalardır. iSEND modeli, cinsiyet, PS skoru, nötrofil-lenfosit oranı (NLR) ve Delta NLR’yi değişken olarak kullanarak hastaları risk gruplarına ayırır ve klinik sonuçları anlamlı şekilde ayırt eder (Park et al., 2020).

ctDNA: Dolaşımdaki tümör DNA’sı (ctDNA), hassas tanı (sürücü mutasyonlar, TMB, MMR) ve immünoterapi etkinliğini öngörme potansiyeline sahiptir. Örneğin, ICIs alan metastatik NSCLC hastalarında, ctDNA yanıtının (>50% mutant allel fraksiyonunda azalma) üstün PFS (HR=0,29, P=0,03) ve OS (HR=0,17, P=0,007) ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. ctDNA seviyelerindeki düşüş, görüntüleme ile tümör küçülmesinin onaylanmasından önce gelir (24,5 gün vs. 72,5 gün) (Goldberg et al., 2018).

Bağışıklık İlişkili Toksisite

İmmünoterapi, hasta sağkalımını anlamlı şekilde uzatırken, bağışıklık ilişkili advers olaylar (irAEs) gibi toksisiteler de getirir. İlginç bir şekilde, irAEs gelişimi, NSCLC’de immünoterapiye daha iyi yanıtın prediktörü olabilir. Nivolumab ile tedavi edilen hastalarda, irAEs olan hastaların PFS ve OS’si, olmayanlara kıyasla anlamlı şekilde daha iyi bulunmuştur (P=0,04 ve 0,01) ve ORR daha yüksektir (%52,3 vs. %27,9) (Haratani et al., 2018). Endokrin ve dermatolojik toksisiteler, immünoterapi etkinliğiyle en yakından ilişkili olabilir (Sun et al., 2019).

irAEs’in öngörülmesi için biyobelirteçler araştırılmaktadır. CD8 T hücrelerinin periferal kanda klonal genişlemesi, 2-3. derece irAEs gelişimini öngörebilir (Subudhi et al., 2020). Serumda otoantikorların (ANA, ENAs, ASMA) tespiti, nivolumab tedavisi başlangıcından sonraki 30 gün içinde irAEs riskiyle ilişkilidir (P=0,002) (Giannicola et al., 2019). Ayrıca, bazal bağırsak mikrobiyomu, bağışıklık ilişkili kolit riskini öngörebilir (Wang et al., 2018).

irAEs’i sınırlamak için doz ve sıklık değişiklikleri, erken müdahale ve profilaktik ilaç kullanımı gibi yaklaşımlar araştırılmaktadır. Örneğin, Checkmate 227 çalışmasında, ipilimumab’un daha düşük dozları ve daha az sık kullanımı, tedavi faydasını korurken irAEs’i azaltmıştır (Hellmann et al., 2018). Erken immünosupresif tedavi (≤10 gün), bağışıklık ilişkili kolit hastalarında daha az hastaneye yatış ve daha kısa semptom süresi ile ilişkilidir (Wang et al., 2018).

Bağışıklık Direnci

ICIs’in yaygın klinik kullanımıyla, bazı hastalarda bağışıklık direnci gözlenmektedir. Bazı hastalar inhibitörlere hiç yanıt vermezken, başlangıçta yanıt verenlerin önemli bir kısmı aylar veya yıllar sonra ölümcül ilaç dirençli hastalıklarla relaps gösterir. Karmaşık direnç mekanizmaları nedeniyle, bu soruna standart bir çözüm henüz yoktur. Şu anda, farklı ICIs türlerinin kombinasyonu (örneğin, PD-1 + CTLA-4 inhibitörleri) veya ICIs ile kemoterapi, radyoterapi, moleküler hedefe yönelik tedavi veya anti-anjiyogenez tedavisi kombinasyonları en etkili önlemdir. Örneğin, nivolumab + ipilimumab kombinasyonu, ileri evre NSCLC’de birinci basamak tedavi olarak umut vericidir (Hellmann et al., 2018). Yeni tedavi stratejileri, TCR ile donatılmış T hücreleri ve kanser aşıları gibi yöntemleri içerir, ancak zayıf immünojenisite ve sistemik toksisite gibi zorluklar devam etmektedir (Luo et al., 2021).

Sonuç

ICIs ile temsil edilen immünoterapi, NSCLC tedavisinde olağanüstü klinik sonuçlar elde ederek yakın gelecekte daha yaygın bir tedavi stratejisi haline gelecektir. Ancak, potansiyel yarar sağlayacak popülasyonun daha iyi taranması, immünoterapi yanıtının objektif değerlendirilmesi, bağışıklık ilişkili toksisitelerin yönetilmesi ve bağışıklık direncinin ele alınması gerekmektedir. Yeni biyobelirteçlerin ve prediktif modellerin keşfi, alışılmadık yanıt paternlerinin farkındalığı ve ACT ile kanser aşıları gibi yeni immünoterapi yaklaşımlarının geliştirilmesi, klinik uygulamada immünoterapinin etkinliğini ve güvenilirliğini artıracaktır. Devam eden klinik çalışmalar ve yeni ilaçlarla ilgili araştırmalar, NSCLC’de immünoterapinin hassasiyetini, etkinliğini ve güvenilirliğini iyileştirme vaadi sunmaktadır. Bu gelişmeler, NSCLC hastalarının yaşam kalitesini ve sağkalımını artırma potansiyeline sahiptir.

Kaynaklar

  1. Luo, W., Wang, Z., Zhang, T., et al. (2021). Immunotherapy in non-small cell lung cancer: rationale, recent advances and future perspectives. Precision Clinical Medicine, 4(4), 258-270. https://doi.org/10.1093/pcmedi/pbab027
  2. Sung, H., Ferlay, J., Siegel, R.L., et al. (2021). Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 71, 209-249. https://doi.org/10.3322/caac.21660
  3. Ehrlich, P. (1909). Ueber den jetzigen stand der karzinomforschung. Ned Tijdschr Geneeskd, 5, 73-290.
  4. Burnet, M. (1957). Cancer: a biological approach. BMJ, 1, 841-847.
  5. Schreiber, R.D., Old, L.J., & Smyth, M.J. (2002). Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science, 295, 561-565.
  6. Chen, D.S., & Mellman, I. (2013). Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity, 39, 1-10. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.07.012
  7. Pardoll, D.M. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 12, 252-264. https://doi.org/10.1038/nrc3239
  8. Pardoll, D.M. (2012). The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer, 12, 252-264.
  9. Simpson, T.R., Li, F., Montalvo-Ortiz, W., et al. (2013). Fc-dependent depletion of tumor-infiltrating regulatory T cells co-defines the efficacy of anti-CTLA-4 therapy against melanoma. J Exp Med, 210, 1695-1710. https://doi.org/10.1084/jem.20130579
  10. Anderson, A.C., Joller, N., & Kuchroo, V.K. (2016). Lag-3, Tim-3, and TIGIT: Co-inhibitory receptors with specialized functions in immune regulation. Immunity, 44, 989-1004. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2016.05.001
  11. Rosenberg, S.A., & Restifo, N.P. (2015). Adoptive cell transfer as personalized immunotherapy for human cancer. Science, 348, 62-68. https://doi.org/10.1126/science.aaa4967
  12. Hollingsworth, R.E., & Ghafoor, A. (2017). Therapeutic cancer vaccines: a long road to the clinic. Curr Opin Oncol, 29, 337-343.
  13. Reck, M., Rodríguez-Abreu, D., Robinson, A.G., et al. (2016). Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 375, 1823-1833. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1606774
  14. Carbone, D.P., Reck, M., Paz-Ares, L., et al. (2017). First-line nivolumab in stage IV or recurrent non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 376, 2415-2426. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1613493
  15. Sezer, A., Kilickap, S., Gümüş, M., et al. (2021). Cemiplimab monotherapy for first-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer with PD-L1 of at least 50%: a multicentre, open-label, global, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet North Am Ed, 397, 592-604.
  16. Paz-Ares, L., Vicente, D., Tafreshi, A., et al. (2020). A randomized, placebo-controlled trial of pembrolizumab plus chemotherapy in patients with metastatic squamous NSCLC: protocol-specified final analysis of KEYNOTE-407. J Thorac Oncol, 15, 1657-1669. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.06.015
  17. West, H., McCleod, M., Hussein, M., et al. (2019). Atezolizumab in combination with carboplatin plus nab-paclitaxel chemotherapy compared with chemotherapy alone as first-line treatment for metastatic non-squamous non-small-cell lung cancer (IMpower130): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 20, 924-937. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30167-6
  18. Ramalingam, S.S., Ciuleanu, T.E., Pluzanski, A., et al. (2020). Nivolumab + ipilimumab versus platinum-doublet chemotherapy as first-line treatment for advanced non-small cell lung cancer: Three-year update from CheckMate 227. J Clin Oncol, 38, 9500.
  19. Patil, N., Cho, B.C., Johnson, M., et al. (2021). Efficacy of tiragolumab + atezolizumab in PD-L1 IHC and TIGIT subgroups in the phase II CITYSCAPE study in first-line NSCLC. J Thorac Oncol, 16, S635-636. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2021.01.1160
  20. Herbst, R.S., Baas, P., Kim, D.W., et al. (2016). Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial. Lancet North Am Ed, 387, 1540-1550. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(15)01281-7
  21. Rittmeyer, A., Barlesi, F., Waterkamp, D., et al. (2017). Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial. Lancet, 389, 255-265.
  22. Forde, P.M., Chaft, J.E., Smith, K.N., et al. (2018). Neoadjuvant PD-1 blockade in resectable lung cancer. N Engl J Med, 378, 1976-1986.
  23. Liu, J., Wu, L., Yang, Y., et al. (2021). Neoadjuvant toripalimab plus chemotherapy in patients with stage III non-small cell lung cancer (NSCLC): A single-arm, open-label, phase 2 trial (NeoTPD01). J Clin Oncol, 39, 8541.
  24. Spicer, J., Wang, C., Tanaka, F., et al. (2021). Surgical outcomes from the phase 3 CheckMate 816 trial: Nivolumab + platinum-doublet chemotherapy vs chemo alone as neoadjuvant treatment for patients with resectable non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 39, 8503. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8503
  25. Wakelee, H.A., Altorki, N.K., Zhou, C., et al. (2021). IMpower010: Primary results of a phase III global study of atezolizumab versus best supportive care after adjuvant chemotherapy in resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 39, 8500. https://doi.org/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8500
  26. Pirker, R., & Filipits, M. (2019). Adjuvant therapy in patients with completely resected non-small-cell lung cancer: current status and perspectives. Clin Lung Cancer, 20, 1-6. https://doi.org/10.1016/j.cllc.2018.09.016
  27. Antonia, S.J., Villegas, A., Daniel, D., et al. (2017). Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 377, 1919-1929. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1709937
  28. Faivre-Finn, C., Vicente, D., Kurata, T., et al. (2021). Four-year survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC—an update from the PACIFIC trial. J Thorac Oncol, 16, 860-867. https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.12.015
  29. Hong, D.S., Clarke, J.M., Asch, A., et al. (2021). Safety and efficacy from the SURPASS trial with ADP-A2M4CD8, a SPEAR T-cell therapy incorporating a CD8a co-receptor and an affinity optimized TCR targeting MAGE-A4. Ann Oncol, 32, S604-605. https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.08.1062
  30. Rodriguez, P.C., Popa, X., Martinez, O., et al. (2016). A phase III clinical trial of the epidermal growth factor vaccine CIMAvax-EGF as switch maintenance therapy in advanced non-small cell lung cancer patients. Clin Cancer Res, 22, 3782-3790. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-15-0855
  31. Besse, B., Garcia Campelo, M.R., Cobo Dols, M.A., et al. (2021). Activity of OSE-2101 in HLA-A2+ non-small cell lung cancer (NSCLC) patients after failure to immune checkpoint inhibitors (ICI): Final results of phase 3 ATALANTE-1 trial. Ann Oncol, 32, S1422.
  32. Hellmann, M.D., Ciuleanu, T.E., Pluzanski, A., et al. (2018). Nivolumab plus ipilimumab in lung cancer with a high tumor mutational burden. N Engl J Med, 378, 2093-2104. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1801946
  33. Takamochi, K., Takahashi, F., Suehara, Y., et al. (2017). DNA mismatch repair deficiency in surgically resected lung adenocarcinoma: Microsatellite instability analysis using the Promega panel. Lung Cancer, 110, 26-31. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2017.05.016
  34. Yu, Y., Zeng, D., Ou, Q., et al. (2019). Association of survival and immune-related biomarkers with immunotherapy in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis and individual patient-level analysis. JAMA Network Open, 2, e196879. https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2019.6879
  35. Park, W., Mazzouk, M., Cho, B.C., et al. (2020). Association of the prognostic model iSEND with PD-1/L1 monotherapy outcome in non-small-cell lung cancer. Br J Cancer, 122, 340-347. https://doi.org/10.1038/s41416-019-0643-y
  36. Goldberg, S.B., Narayan, A., Kole, A.J., et al. (2018). Early assessment of lung cancer immunotherapy response via circulating tumor DNA. Clin Cancer Res, 24, 1872-1880. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-17-1341
  37. Sun, X., Roudi, R., Dai, T., et al. (2019). Immune-related adverse events associated with programmed cell death protein-1 and programmed cell death ligand 1 inhibitors for non-small cell lung cancer: a PRISMA systematic review and meta-analysis. BMC Cancer, 19, 558. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5701-6
  38. Haratani, K., Hayashi, H., Chiba, Y., et al. (2018). Association of immune-related adverse events with nivolumab efficacy in non-small-cell lung cancer. JAMA Oncol, 4, 374-378. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2017.2925
  39. Subudhi, S.K., Aparicio, A., Gao, J., et al. (2020). Clonal expansion of CD8 T cells in the systemic circulation precedes development of immune-related adverse events in patients with metastatic prostate cancer treated with immune checkpoint inhibitors. J Clin Invest, 130, 5487-5496.
  40. Giannicola, R., D’Arrigo, G., Botta, C., et al. (2019). Early blood rise in auto-antibodies to nuclear and smooth muscle antigens is predictive of prolonged survival and autoimmunity in metastatic-non-small cell lung cancer patients treated with PD-1 immune-check point blockade by nivolumab. Mol Clin Oncol, 11, 81-90. https://doi.org/10.3892/mco.2019.1859
  41. Wang, Y., Wiesnoski, D.H., Helmink, B.A., et al. (2018). Fecal microbiota transplantation for refractory immune checkpoint inhibitor-associated colitis. Nat Med, 24, 1804-1808.
  42. Wang, D.Y., Salem, J.E., Cohen, J.V., et al. (2018). Fatal toxic effects associated with immune checkpoint inhibitors: A systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol, 4, 1721-1728.
  43. Luo, W., Wang, Z., Zhang, T., et al. (2021). Immunotherapy in non-small cell lung cancer: rationale, recent advances and future perspectives. Precision Clinical Medicine, 4(4), 258-270.

Yorum yapın