Prostat Kanserinde Nöroendokrin Hücreler: Histoloji, Biyolojik Fonksiyonlar ve Moleküler Mekanizmalar

Prostat Kanserinde Hücresel Heterojenlik ve Nöroendokrin Hücreler

Prostat kanseri, hücresel heterojenlik gösteren bir hastalıktır ve bu heterojenlik, tedavi direnci ve hastalık progresyonunda önemli bir rol oynar. Normal prostatta, epitelyal hücreler üç ana gruba ayrılır: lümenal (sekretuar) hücreler, bazal hücreler ve nadir nöroendokrin (NE) hücreler. Lümenal hücreler, AR ve PSA gibi belirteçlerle ifade edilir ve prostat adenokarsinomunun ana bileşenini oluşturur. Bazal hücreler, progenitör hücreler olarak kabul edilir ve p63 ve yüksek moleküler ağırlıklı sitokeratinler gibi belirteçlerle tanımlanır. NE hücreler ise epitelyal popülasyonun yalnızca ~%1’ini oluşturur ve AR ile PSA eksprese etmez, bu da onları hormonal tedaviye dirençli kılar. Hormonal tedavi sonrası NE hücreler tümörde zenginleşir ve CRPC hastalarının %17-30’unda SCNC olarak ortaya çıkar, bu da NE hücrelerin hedeflenmesinin tedavi başarısı için kritik olduğunu gösterir (Butler & Huang, 2021; Aggarwal et al., 2018).

Nöroendokrin Hücrelerin Histolojik Bağlamı

Normal Prostattaki NE Hücreler: Normal prostattaki NE hücreler, lümenal ve bazal hücreler arasında dağılmış, nadir hücrelerdir ve genellikle hematoksilen ve eozin (H&E) boyamada fark edilmezler. Elektron mikroskobu ile uzun hücre gövdeleri ve yoğun çekirdekli salgı granülleri ile tanımlanırlar. İki morfolojik alt tip vardır: açık tip (lümenle temas eden mikrovillilere sahip) ve kapalı tip (dendritik süreçlerle sinir uçlarından uyarı alan). İmmünohistokimyasal (IHC) belirteçler, NE hücreleri tanımlamak için pratik bir yöntem sunar ve yaygın kullanılan belirteçler arasında kromogranin A (CgA), sinaptofizin (SYP), nöron-spesifik enolaz (NSE), sinir hücresi yapışma molekülü (NCAM/CD56), forkhead-box A2 (FOXA2) ve CXC kemokin reseptörü 2 (CXCR2) bulunur. NE hücreler, AR, PSA ve proliferasyon belirteci Ki67 için negatiftir, bu da onların hormonal tedaviden etkilenmeyen, post-mitotik hücreler olduğunu gösterir (Huang et al., 2007).

Adenokarsinomdaki NE Hücreler: Prostat adenokarsinomu, bazal hücre kaybı ve AR-pozitif lümenal hücrelerin proliferasyonu ile karakterizedir, ancak her adenokarsinomda az sayıda NE hücre bulunur (~%1). Hormon tedavisi almamış adenokarsinomlarda NE hücrelerin varlığı rutin olarak IHC ile değerlendirilmez, ancak bu hücrelerin sayısının CRPC’ye ilerleme ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Hormonal tedavi sonrası, NE hücreler tümörde %5-10’a kadar zenginleşir ve fokal nöroendokrin farklılaşma (NED) olarak sınıflandırılır. Nadiren, Paneth hücreli NED olarak bilinen bir varyant gözlenir, bu da genellikle indolent bir seyir izler (Segawa et al., 2008).

Küçük Hücreli Nöroendokrin Karsinom (SCNC): SCNC, prostat kanserinin en agresif formudur ve genellikle hormonal tedavi sonrası ortaya çıkar (tedavi kaynaklı SCNC, t-SCNC). Nadiren, de novo SCNC (~%1) olarak teşhis edilir ve PSA salgılamadığı için geleneksel tarama yöntemleriyle tespit edilmesi zordur. SCNC, yüksek nükleer/sitoplazmik oran, az sitoplazma, hiperkromatik çekirdekler, nükleer kalıplama, sık mitozlar ve nekroz ile histolojik olarak tanımlanır. NE belirteçleri (CgA, SYP, NSE) %90 oranında pozitiftir ve Ki67 indeksi yüksektir, bu da yüksek proliferatif kapasiteyi yansıtır. SCNC, genellikle adenokarsinom bileşenleriyle karışık formda görülür ve median sağkalım 2 yıldan azdır (Wang & Epstein, 2008).

Diğer Nadir NE Tümörler: SCNC dışında, karsinoid tümör ve büyük hücreli nöroendokrin karsinom (LCNC) gibi nadir NE tümörler de tanımlanmıştır. Karsinoid tümörler, düzenli yuvalar oluşturan, NE belirteçleri pozitif, iyi diferansiye tümörlerdir ve prostat adenokarsinomu ile ilişkili değildir. Davranışları belirsizdir çünkü çok nadirdirler. LCNC, daha fazla sitoplazma, belirgin nükleoller ve periferik palisading ile SCNC’den ayrılır. LCNC hastalarının çoğu hızlı bir kötüleşme gösterir ve median sağkalım yaklaşık 7 aydır (Acosta-Gonzalez et al., 2017).

Nöroendokrin Hücrelerin Kökeni ve Biyolojik Fonksiyonları

NE hücrelerin kökeni tam olarak aydınlatılmamıştır. Bir hipotez, bu hücrelerin nöral krestten köken alarak prostat epiteline göç ettiğini öne sürer. Ancak, daha yeni çalışmalar, NE hücrelerin bazal hücrelerden türediğini göstermektedir. Örneğin, insan pluripotent bazal hücrelerden NE hücre farklılaşması in vitro olarak gösterilmiş ve benign bazal hücrelerin adenokarsinom içeren NE hücrelere dönüşebileceği in vivo olarak doğrulanmıştır (Goldstein et al., 2010).

NE hücrelerin biyolojik fonksiyonları, azlıkları nedeniyle sınırlı olarak anlaşılmıştır, ancak immünohistokimyasal bulgular ışığında çeşitli roller önerilmiştir. NE hücreler, sinir büyüme faktörü (NGF), bombesin/gastrin-salgılatıcı peptid, serotonin, histamin, kalsitonin, nöropeptid Y, vazoaktif bağırsak peptidi, paratiroid hormonla ilişkili protein, somatostatin ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) gibi çeşitli peptid hormonları salgılar. Bu ürünler, parakrin mekanizmalar yoluyla çevredeki lümenal hücrelerle iletişim kurar. Örneğin, lümenal hücreler serotonin (5HT1a), bombesin (GRPR), nörotensin, somatostatin (SSTR1-5) ve kalsitonin reseptörleri ifade eder. Ayrıca, NE hücreler tarafından salgılanan interlökin-8 (IL-8), lümenal hücrelerdeki CXCR1 reseptörü aracılığıyla androjenden bağımsız proliferasyonu tetikleyebilir. Serotonin da AR modülasyonu yoluyla lümenal hücre büyümesini etkiler, bu da NE hücrelerin tümör büyümesinde kritik bir rol oynadığını gösterir (Huang et al., 2017).

Nöroendokrin Farklılaşmanın Moleküler Mekanizmaları

NE farklılaşma (NED), özellikle SCNC gelişiminde önemli bir süreçtir ve iki ana hipotez etrafında tartışılır: (1) adenokarsinomdaki mevcut NE hücrelerin klonal genişlemesi ve (2) lümenal hücrelerin hormonal tedaviden kaçmak için trans-diferansiasyon yoluyla NE fenotipine dönüşmesi (lineage plasticity). Her iki mekanizma da farklı klinik bağlamlarda geçerli olabilir, ancak trans-diferansiasyon teorisi daha fazla destek bulmuştur (Butler & Huang, 2021).

Hücre İçi Sinyal Yolları:

• ERK/MAPK Yolu: Androjen yoksunluğu, LNCaP hücrelerinde NE belirteç ekspresyonunu tetikler ve bu süreçte ERK/MAPK aktivitesi artar. MEK inhibitörü PD8059, bu NE özelliklerini tersine çevirebilir. IL-8 sekresyonu ve FOXA1 kaybı, bu yolu aktive eder (Kim et al., 2002).
• cAMP/PKA Yolu: Androjen yoksunluğu, cAMP seviyelerini artırarak PKA aktivitesini tetikler, bu da NE belirteç ekspresyonuna ve nöropeptid sekresyonuna yol açar. CREB ve GRK3, bu süreçte önemli rol oynar, ancak GRK3’ün tam mekanizması bilinmemektedir (Zhu et al., 2015).
• CXCR2 ve IL-8: NE hücreler, IL-8 ve CXCR2 eksprese eder. CXCR2 aşırı ekspresyonu, PI3K/AKT, MAPK ve VEGFR sinyal yollarını aktive ederek NE fenotipini tetikler. p53 mutasyonları, IL-8-CXCR2-p53 kaskadını bozarak SCNC’ye ilerlemeyi hızlandırabilir (Li et al., 2019).

SCNC’nin Genomik ve Moleküler Belirteçleri:

• TP53 ve Rb1 Mutasyonları: SCNC, sıklıkla TP53 ve Rb1 mutasyonları taşır. Rb1, hücre döngüsünü düzenlerken, p53 apoptozu kontrol eder. Bu genlerin inaktivasyonu, SCNC’nin hiperproliferatif ve anti-apoptotik fenotipini açıklar. Rb1/p53 delesyonu, SOX2 ve EZH2 gibi yeniden programlama faktörlerini artırarak lineage plastisitesini tetikler (Mu et al., 2017).
• MYCN ve AURKA: SCNC’de MYCN ve Aurora Kinaz A (AURKA) sıklıkla aşırı eksprese edilir. AURKA, MYCN’yi stabilize eder ve EZH2 aracılığıyla NED’yi teşvik eder (Beltran et al., 2016).
• Transkripsiyon Faktörleri: ASCL1, FOXA2, E2F1, ONECUT2, REST ve BRN2, NE fenotipini yönlendirir. Örneğin, FOXA2 ve ONECUT2, HIF-1α ile etkileşime girerek nörojenik transkripsiyon programlarını aktive eder. REST, nöronal farklılaşmayı baskılar ve SCNC’de azalır, bu da SRRM4 aracılığıyla alternatif splicingle düzenlenir (Lapuk et al., 2017).
• Diğer Onkojenik Sürücüler: PEG10, SCNC gelişiminde de-represe olur ve hücre döngüsü ilerlemesini destekler. PKCλ/1 (PRKC1) kaybı, mTORC1/ATF4 sinyalini artırarak epigenetik değişiklikleri tetikler. Trop2, NE tümörlerde aşırı eksprese edilir ve PARP1 inhibisyonuna duyarlılık yaratır (Hsu et al., 2020).

Bazal Hücrelerden SCNC Oluşumu: Yeni çalışmalar, insan bazal hücrelerin N-Myc, myrAkt1, c-Myc ve Bcl2 gibi onkojenik sürücülerle SCNC’ye dönüşebileceğini göstermiştir. Ancak, lümenal hücreler bu faktörlerle SCNC’ye dönüşemez, bu da SCNC kökeninin karmaşıklığını artırır (Lee et al., 2016).

Tedavi Stratejileri ve Gelecek Perspektifler

NE hücrelerin hormonal tedaviye dirençli olması, bu hücreleri hedefleyen yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesini gerektirir. Örneğin, CXCR2 inhibitörü navarixin, NE hücreleri hedefleyerek tümör büyümesini baskılayabilir. Trop2-pozitif SCNC tümörlerde PARP1 inhibisyonu umut verici bir yaklaşımdır. Ancak, NED’yi yönlendiren birçok yol (örneğin, SOX2, MYCN) şu anda ilaçlanabilir değildir, bu da yeni tedavi hedeflerinin keşfini zorunlu kılar (Li et al., 2019).

SCNC’nin kökeni (klonal genişleme mi, trans-diferansiasyon mu) konusundaki belirsizlik, insan dokularında yapılan in vivo çalışmaların eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Gelecekte, immünoterapiler için hücre yüzey proteinlerinin, metabolik yolların ve fosfo-proteomik analizlerin daha kapsamlı karakterizasyonu, SCNC’ye özgü hassas tedavi hedefleri sağlayabilir. Ayrıca, yapay zeka ve makine öğrenimi, genetik ve proteomik verileri entegre ederek kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarını optimize edebilir. NE hücrelerin ve NED’nin daha iyi anlaşılması, ileri evre prostat kanseri hastaları için küratif tedavi seçenekleri sunma potansiyeline sahiptir (Butler & Huang, 2021).

Sonuç

Nöroendokrin hücreler, prostat kanserinin hem benign hem de malign formlarında azınlık bir popülasyon olmalarına rağmen, tedavi direnci ve hastalık progresyonunda önemli bir rol oynar. Hormonal tedavi sonrası NE hücrelerin zenginleşmesi ve SCNC’nin ortaya çıkması, bu hücrelerin hedeflenmesinin tedavi başarısı için kritik olduğunu gösterir. NE hücrelerin biyolojik fonksiyonları, parakrin iletişim yoluyla lümenal hücreleri desteklerken, moleküler mekanizmaları, özellikle trans-diferansiasyon ve genetik mutasyonlar, SCNC’nin agresif fenotipini açıklar. Mevcut tedavi seçenekleri sınırlı olsa da, CXCR2 ve PARP1 gibi hedeflere yönelik yeni stratejiler umut vericidir. Daha kapsamlı moleküler ve metabolik çalışmalar, SCNC için yeni tedavi hedefleri tanımlayabilir ve hassas tıp yaklaşımlarını güçlendirebilir. Prostat kanseri yönetiminde NE hücrelerin rolünün daha iyi anlaşılması, hastaların yaşam kalitesini ve sağkalımını artırma potansiyeline sahiptir.

Kaynaklar

1. Butler, W., & Huang, J. (2021). Neuroendocrine cells of the prostate: Histology, biological functions, and molecular mechanisms. Precision Clinical Medicine, 4(1), 25-34. https://doi.org/10.1093/pcmedi/pbab003
2. Huang, J., Wu, C., diSant’Agnese, P.A., et al. (2007). Function and molecular mechanisms of neuroendocrine cells in prostate cancer. Anal Quant Cytol Histol, 29, 128-38. PMID: 17672372
3. Aggarwal, R., Huang, J., Alumkal, J.J., et al. (2018). Clinical and genomic characterization of treatment-emergent small-cell neuroendocrine prostate cancer: A multi-institutional study. J Clin Oncol, 36, 2492-2503. https://doi.org/10.1200/JCO.2017.77.6880
4. Huang, J., Li, Y., Lu, Y., et al. (2017). Interleukin-8 mediates androgen-independent prostate cancer cell growth through regulation of androgen receptor expression. Cancer Res, 77, 346-346. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2017-346
5. Segawa, N., Mori, I., Utsunomiya, H., et al. (2008). Prognostic significance of neuroendocrine differentiation in prostate cancer treated with hormonal therapy. Int J Urol, 15, 144-8. https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2007.01954.x
6. Wang, W., & Epstein, Sugars, J.I. (2008). Small cell carcinoma of the prostate. A morphologic and immunohistochemical study of 95 cases. Am J Surg Pathol, 32, 65-71. https://doi.org/10.1097/PAS.0b013e318058a96b
7. Acosta-Gonzalez, G., Qin, J., Wieczorek, R., et al. (2017). Large cell neuroendocrine carcinoma of the prostate: Case report and review of the literature. Am J Clin Pathol, 148, S47-8. https://doi.org/10.1093/ajcp/aqx111.104
8. Goldstein, A.S., Huang, J., Guo, C., et al. (2010). Identification of a cell of origin for human prostate cancer. Science, 329, 568-71. https://doi.org/10.1126/science.1189992
9. Li, Y., Zhang, Q., Lovnicki, J., et al. (2019). Targeting neuroendocrine prostate cancer using the CXCR2 inhibitor navarixin. J Clin Invest, 129, 346-346. https://doi.org/10.1172/JCI125927
10. Kim, J., Adam, R.M., Freeman, M.R. (2002). Activation of the Erk mitogen-activated protein kinase pathway stimulates neuroendocrine differentiation in LNCaP cells. J Biol Chem, 277, 47345-51. https://doi.org/10.1074/jbc.M207659200
11. Zhu, Y., Liu, C., Cui, Y., et al. (2015). G protein-coupled receptor kinase 3 modulates neuroendocrine differentiation of prostate cancer cells. Mol Cancer Res, 13, 1151-60. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-14-0579
12. Mu, P., Zhang, Z., Benelli, M., et al. (2017). SOX2 promotes lineage plasticity and antiandrogen resistance in TP53- and RB1-deficient prostate cancer. Science, 355, 84-8. https://doi.org/10.1126/science.aah4307
13. Lapuk, A.V., Wu, C., Wyatt, A.W., et al. (2017). SRRM4 drives neuroendocrine transdifferentiation of prostate adenocarcinoma under androgen receptor pathway inhibition. Clin Cancer Res, 23, 2971-80. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-16-1622
14. Hsu, E.C., Rice, M.A., Bermudez, A., et al. (2020). Trop2 is a driver of metastatic prostate cancer with neuroendocrine phenotype via PARP1. Proc Natl Acad Sci U S A, 117, 2032-42. https://doi.org/10.1073/pnas.1905384117
15. Lee, J.K., Phillips, J.W., Smith, B.A., et al. (2016). N-Myc drives neuroendocrine prostate cancer initiated from human prostate epithelial cells. Cancer Cell, 29, 536-47. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2016.03.001