Tretinoin

Tretinoin: Kullanım Alanları, Etki Mekanizması ve Yan Etkileri

yazar

Tretinoin, hafif, orta ve ciddi akne tedavisinde topikal veya sistemik olarak kullanılan değerli bir ilaçtır. Ayrıca akut promiyelositik lösemi (APL) yönetiminde sistemik olarak uygulanır. Tretinoin, retinoidler sınıfında yer alan bir A vitamini türevidir. Bu makale, tretinoinin akne vulgaris ve APL tedavisindeki endikasyonlarını, etki mekanizmasını, kontrendikasyonlarını ve yan etkilerini ele alarak sağlık profesyonellerine bu ajanın kullanımına ilişkin kapsamlı bir rehber sunmayı amaçlamaktadır. Ayrıca, topikal ve oral tretinoin kullanımında dozaj, izlem ve güvenilir kontrasepsiyon gibi önemli faktörler üzerinde durulacaktır.

Endikasyonlar

Tretinoin, all-trans retinoik asit (ATRA) olarak da bilinen A vitamini türevidir ve çeşitli endikasyonlar için sistemik veya topikal olarak kullanılabilir.

FDA Onaylı Endikasyonlar:

  • Topikal tretinoin (jel ve krem):
    • Akne vulgaris tedavisi için topikal uygulama[1].
    • Foto yaşlanmanın adjuvan palyatif tedavisi:
      • İnce yüz kırışıklıkları[2].
      • Yüz cildi pürüzlülüğü[2].
      • Yüzde benekli hiperpigmentasyon (örneğin, ‘karaciğer lekeleri’)[2].
  • Oral tretinoin:
    • Akut promiyelositik lösemi (APL) hastalarında, daha önce antrasiklin kemoterapisinden relaps olan veya antrasiklin bazlı tedaviye kontrendikasyonu olan hastalarda remisyon indüksiyonu için[3].
    • Fransız-Amerikan-İngiliz (FAB) sınıflandırması M3 (M3 varyantı dahil) gösteren 15 ve 17 kromozomlarında translokasyon [t(15;17)] varlığı[4].
    • PML/RARa geninin varlığında antrasiklin kemoterapisine refrakter olan veya relaps geçiren ya da kontrendikasyonu olan hastalar[5][6].
    • Orta ila ciddi ve kistik akne[7][8][9].

Tretinoin

FDA Onayı Olmayan Endikasyonlar:

  • APL hastalarında kombinasyon kemoterapisi ile konsolidasyon fazı sırasında[10][11].
  • Yetişkin APL hastalarında, arsenik trioksit ile kombinasyon halinde konsolidasyon fazında tretinoin kullanımı[12].
  • Orta ve yüksek riskli APL hastalarında kombinasyon kemoterapisi ile bakım fazında[13][14].
  • Pediatrik APL hastalarında kombinasyon kemoterapisi ile bakım fazında[15].
  • Aktinik keratoz, bazal ve skuamöz hücreli karsinom gibi premalign ve malign cilt hastalıklarının yüksek riskli hastalarda tedavisi[16][17][18][19].
  • Aktinik lentijinler[20].
  • Psöriyazis[21].
  • İktiyozis congenita, iktiyozis vulgaris, lameller iktiyozis[22].
  • Düz tip kutanöz siğiller.
  • Keratozis follikülaris (Darier hastalığı).
  • Epidermolitik hiperkeratozis/Keratinopatik iktiyozis.
  • Verruca vulgaris[23].
  • Erken çatlaklar[24].

İlgi Çekici ve Daha Fazla Çalışma Gerektiren Konular:

  • Yetişkin T-hücreli lösemi/lenfoma[25].
  • Minoksidil ile topikal tretinoin kombinasyonunun, artan penetrasyon kabiliyeti nedeniyle saç büyümesini artırabileceği[26].

Etki Mekanizması

Topikal tretinoinin tam etki mekanizması tamamen anlaşılmamıştır, ancak mevcut kanıtlar, retinoik asit reseptörleri (RAR) alfa, beta ve gama ile retinoid X reseptörlerine (RXR) bağlanarak inflamatuar mediatörleri bloke ettiğini öne sürmektedir. Bu, prokollajen üretimini artırarak tip I ve III kollajen oluşumunu güçlendirir[27].

RAR-gama etkileri, mukokutanöz dokular ve kemikle ilişkilidir. Tretinoinin akne tedavisindeki etkinliği, epitel hücrelerinin aşırı keratinizasyonundan kaynaklanan anormal foliküler oluşumu değiştirme yeteneğinden gelir. Tretinoin, korneleşmiş hücrelerin ayrılmasını teşvik eder ve dökülmeyi artırır. Mitotik aktiviteyi artırarak gevşek bağlı korneositlerin yenilenmesini hızlandırır. Böylece komedo içeriği dışarı atılır ve akne vulgaris’in mikrokomedo öncü lezyonu azalır.

RAR-alfa ve -beta, sırasıyla APL ve skuamöz hücreli malignitelerle ilişkilidir. Retinoik asit, steroid-tiroit hormonu reseptör süper ailesinin bir üyesi olan retinoik asit reseptörü alfaya bağlanır. RARα, RXR ile heterodimerler oluşturur ve hücre farklılaşmasında yer alan genlerde bulunan retinoik asit yanıt elementlerine bağlanır.

Sistemik tretinoinin tam mekanizması da belirsizdir, ancak aşağıdaki hipotezler öne sürülmüştür:

  • PML-RAR alfa proteininin apoptoz ve degradasyonu, kaspaz aracılı bölünme ve proteazom bağımlı degradasyon yoluyla gerçekleşir.
  • PML-RAR alfa, bir transkripsiyon baskılayıcıdan (CoR) aktivatöre (CoA) dönüşür.
  • ATRA’nın indüklediği koordine gen ekspresyonu, APL hücrelerinin farklılaşmasına yol açar[28].

Sistemik tretinoin, primitif promiyelositlerin başlangıçta olgunlaşmasını sağlayarak ve ardından kemik iliği ile periferik kanın normal, poliklonal hematopoietik hücrelerle yeniden popülasyonunu teşvik ederek tam remisyon sağlar.

Uygulama

Topikal Tretinoin:

Topikal tretinoin, lezyonların bulunduğu cilde yatmadan önce günde bir kez ince bir tabaka halinde uygulanır. İlaç, gözler, ağız, burun kıvrımları ve mukoza zarlarından uzak tutulmalıdır. Farklı markalara göre dozajlar değişir. Yaygın olarak kullanılan %0.1, %0.08 ve %0.04 dozajlı topikal tretinoin, akne lezyonlarının bulunduğu cilde akşamları bir kez, tüm etkilenen yüzeyi ince bir tabaka halinde kaplayacak şekilde uygulanır.

Oral Tretinoin:

APL tedavisi için oral tretinoin genellikle yemekle birlikte alınır; kapsüller açılmamalı veya ezilmemelidir. Tretinoin, dil altına sıkılarak, enteral ve nazogastrik tüpler yoluyla da uygulanmıştır[29][30][31]. ATRA, tek başına kullanıldığında remisyonlar kısa sürelidir (yaklaşık 3.5 ay), bu nedenle arsenik bileşikleri gibi diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanılmalıdır[32]. Emziren anneler, oral tretinoine başlamadan önce emzirmeyi bırakmalıdır, çünkü emzirilen bebeklerde ciddi yan etkiler potansiyeli vardır.

APL için doz: Tam remisyona kadar günde 45 mg/m², iki eşit doza bölünerek uygulanır.

Akne tedavisi:

İzotretinoin, özellikle yüksek yağlı yemeklerle alındığında emilimi artar. Lipid kapsülasyonlu izotretinoin, aç veya tok karnına bakılmaksızın artan biyoyararlanım gösterir ve günde iki kez dozlanabilir[33]. Tedavi hedefi, 20-24 hafta içinde 120-150 mg/kg kümülatif doza ulaşmaktır[34]. İlk ayda başlangıç dozu 0.5 mg/kg/gün, ardından 1 mg/kg/gün’e yükseltilir ve tek doz veya iki doza bölünerek verilebilir.

APL Tedavisi – Yetişkin:

  • Relaps veya refrakter APL: İndüksiyon tedavisi için 22.5 mg/m² günde iki kez (bid), 30 gün sonra kesilir veya 90 güne kadar verilir. Beyaz kan hücresi (WBC) >10.000 olan hastalarda eşzamanlı farklılaşma sendromu profilaksisi önerilir.
  • Yeni teşhis APL:
    • İndüksiyon tedavisi: 60 güne kadar 22.5 mg/m² bid, düşük riskli hastalıkta arsenik trioksit ile kullanılır. WBC >10.000 olan hastalarda farklılaşma sendromu profilaksisi önerilir.
    • Konsolidasyon tedavisi: Düşük riskli hastalıkta, 56 günlük döngüde 1-14. ve 29-42. günlerde 22.5 mg/m² bid, 3 döngü, ardından 4. döngüde 1-14. günlerde uygulanır; arsenik trioksit ile kullanılır.

APL Tedavisi – Pediatrik:

  • Relaps veya refrakter APL: 1 yaş ve üzeri için, indüksiyon tedavisi için 22.5 mg/m² bid, 30 gün sonra kesilir veya 90 güne kadar verilir. WBC >10.000 olan hastalarda farklılaşma sendromu profilaksisi önerilir.

Tretinoin

Yan Etkiler

FDA ilaç etiket kılavuzlarına göre, topikal tretinoin uygulamasında en yaygın yan etkiler şunlardır: kaşıntı, cilt ağrısı, cilt/subkutanöz irritasyon, eritem ve farenjit.

Oral tretinoin uygulamasında, çoğu hasta ilaçla ilişkili toksisite yaşar; baş ağrısı, halsizlik, ateş ve yorgunluk gibi. Bu yan etkiler nadiren kalıcı veya geri dönüşümsüz olduğundan tedavi kesintisi nadiren gereklidir.

Ciddi Reaksiyonlar:

  • RA-APL sendromu
  • Kardiyovasküler bozukluklar
  • Aritmiler
  • Hipertansiyon
  • Pseudotumor cerebri
  • Renal tübüler nekroz
  • Hiperkalsemi
  • Gastrointestinal bozukluklar
  • Pankreatit
  • Halüsinasyonlar
  • Depresyon
  • Miyozit
  • Eritema nodosum
  • Genital ülser
  • Görme değişiklikleri
  • İşitme kaybı
  • Tromboz
  • Trombositosis
  • Vaskülit

Yaygın Reaksiyonlar:

  • Baş ağrısı, ateş, ödem, kemik ağrısı, kseroderma, kuru mukoza zarları, hiperlipidemi, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme, dispne, bulantı/kusma, karın şişkinliği/ağrısı, nörolojik bozukluklar, kilo değişiklikleri, göğüs rahatsızlığı, kardiyovasküler bozukluklar, mukozit, görme değişiklikleri, gastrointestinal bozukluklar, anksiyete/ajitasyon, RA-APL sendromu, otalji, ishal, aritmi, kızarıklık, kaşıntı, terleme, baş dönmesi, kabızlık, parestezi, alopesi, miyalji, hipotansiyon, uykusuzluk, depresyon, hipertansiyon, konfüzyon, disüri, sıvı dengesizliği, halüsinasyonlar, merkezi sinir sistemi depresyonu, renal tübüler nekroz, prostat hipertrofisi, fotosensitivite, döküntü, oküler anormallikler, genital ülserasyon[35].

Retinoid Toksikitesi:

Sık bildirilen yan etkilerin çoğu A vitamini toksisitesine benzer ve şunları içerir: baş ağrısı, bulantı/kusma, kemik ağrısı, mukozit, döküntü, ateş, kaşıntı, cilt/mukoza zarı kuruluğu, görme bozuklukları, artan terleme, oküler bozukluklar, alopesi, cilt değişiklikleri, kemik iltihabı, değişen görme keskinliği, görme alanı defektleri. Tretinoin, hipervitaminoz A sendromu belirtileri nedeniyle A vitamini ile birlikte uygulanmamalıdır. Pseudotumor cerebri/intrakraniyal hipertansiyon, özellikle intrakraniyal hipertansiyonu artıran diğer ilaçlarla kombinasyon halinde ortaya çıkabilir.

FDA Kutulu Uyarılar:

  • Retinoik Asit (RA-APL) Sendromu: Akut solunum sıkıntısı, dispne, ateş, kilo alımı, plevral ve perikardiyal efüzyonlar, ödem, göğüs röntgeninde pulmoner infiltratlar ve çoklu organ yetmezliği (özellikle böbrek ve karaciğer). Miyokard kontraktilitesinde bozulma ve epizodik hipotansiyon, lökositoz ile veya olmadan gözlenmiştir. Progresif hipoksemi ve çoklu organ yetmezliği nedeniyle ölüm bildirilmiştir. Genellikle tedavinin ilk ayında ortaya çıkar; ancak bazı vakalar ilk dozdan sonra rapor edilmiştir. Yönetim: Klinik şüphe durumunda morbidite ve mortaliteyi azaltmak için yüksek doz steroidler başlanmalıdır[36].
  • Lökositoz: Bazal beyaz kan hücresi (WBC) >5000 olan hastaların %40’ında yıkıcı komplikasyon riski artar; retinoik asit-APL sendromu şüphesi varsa hemen yüksek doz steroidler başlanmalıdır. Bazal WBC >5000 veya bazal lökopeni ile tretinoin tedavisinde WBC sayısında hızlı artış varsa, kemoterapi eklenmesi retinoik asit-APL sendromu oluşumunu azaltabilir[37].
  • Teratojen: Oral tretinoin ile ciddi fetal deformite riski artar. Hamile kadınlar veya çocuk doğurma potansiyeli olanlar, fetal risk ve kontrasepsiyon başarısızlık riski altındadır. Hastalar, tedavi boyunca ve tretinoin kesildikten sonra bir ay boyunca iki güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Tretinoine başlamadan bir hafta önce negatif gebelik testi alınmalıdır; tedavi geciktirilemiyorsa, iki kontrasepsiyon yöntemiyle başlanabilir. Gebelik testi ve kontrasepsiyon danışmanlığı, tedavi süresince her ay devam etmelidir. Topikal tretinoin için FDA kutulu uyarısı yoktur[38].

Kontrendikasyonlar

FDA ilaç etiket kılavuzlarına göre, tretinoin veya bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık kanıtı olan hastalarda kontrendikedir.

Gebelik kategorisi: C (ABD FDA), D (AU TGA). Gebelik sırasında uygulanırsa, fetal kayıp ve iskelet sistemi, timus, merkezi sinir sistemi, dış kulak, göz, büyük damar anormallikleri, yarık damak, yüz dismorfisi ve paratiroid hormonu eksikliği gibi malformasyon riski önemli ölçüde yüksektir[36].

Tretinoin tedavisi gören tüm kadınlarda, tedavi süresince ve kesildikten sonra bir ay boyunca etkili kontrasepsiyon kullanılmalıdır. İnfertilite veya menopoz öyküsü olan hastalarda bile kontrasepsiyon gereklidir, ancak histerektomi geçiren hastalarda gerek yoktur. İki güvenilir kontrasepsiyon yöntemi eşzamanlı olarak önerilir. Çekinme de bir kontrasepsiyon yöntemi olarak seçilebilir. Tedavi sırasında gebelik oluşursa, hasta ve doktor arasında gebeliğin devamı veya sonlandırılması tartışılmalıdır.

t(15;17) translokasyonu olmayan hastalarda alternatif tedavi seçenekleri düşünülmelidir.

Oral tretinoin kontrendikasyonları:

  • Emzirme期间.
  • İlk trimester gebelik (ikinci veya üçüncü trimesterde dikkatli olunmalı).
  • Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda dikkatli olunmalı.
  • Pediyatrik hastalarda dikkatli olunmalı.

Topikal tretinoin kontrendikasyonları:

  • İlaca, ilaç sınıfına veya formülasyon bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık.
  • Balık ürünlerine karşı aşırı duyarlılık (%0.05 jel, %0.05 losyon formları için dikkatli olunmalı).
  • Güneş yanığı.
  • Fotosensitivite.
  • Egzema.
  • İlk trimester gebelik.

İzlem

Akut promiyelositik lösemi (APL) hastaları, ciddi advers reaksiyonlar nedeniyle APL deneyimi olan bir doktor, tesis ve destek hizmetleri tarafından sıkı denetim altında olmalıdır.

Topikal Kullanım İzlemi:

Hipersensitivite, fotosensitivite ve diğer cilt tahrişi veya alerjiler için izlenmelidir.

Sistemik Kullanım İzlemi:

APL için yan etkiler (retinoik asit (RA-APL) sendromu ve lökositoz gibi ciddi, hayatı tehdit eden etkiler dahil) ve tedaviye yanıt izlenmelidir. Aylık takip ziyaretleri gereklidir. Tam kan sayımı (diferansiyel ile), lipid paneli, karaciğer fonksiyon testleri (LFT’ler), PT/INR sık sık kontrol edilmelidir. Açlık lipid kontrolleri, bireyin sağlık durumuna bağlı olarak haftalık veya iki haftada bir önerilir, ancak dislipidemi veya diyabet öyküsü olmayan asemptomatik genç hastalarda daha az sıklıkta laboratuvar testi yeterlidir[39].

Tedavi yanıtını ve yan etkileri değerlendirmek için aşağıdaki alanların klinik değerlendirmesi gereklidir:

  • Aknede algılanan kötüleşme/iyileşme.
  • Kas veya kemik ağrısı.
  • Cilt veya mukoza zarı kuruluğu.
  • Baş ağrıları.
  • Ruh hali değişiklikleri, depresyon belirtileri veya intihar eğilimi.
  • Burun kanamaları.
  • Görme değişiklikleri.
  • Karın ağrısı.
  • Bağırsak semptomları.

Çocuk Doğurma Potansiyeli Olan Kadınlar:

İzotretinoinin fetal maruziyetini ortadan kaldırmayı amaçlayan iPLEDGE programının gerekliliklerini yerine getirmek için aylık takip ziyaretleri tipiktir. Tretinoinin teratojenik olması nedeniyle, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, oral tretinoin tedavisi sırasında ve tedavinin kesilmesinden bir ay sonra iki güvenilir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır; gebelik izlemi ve kontrasepsiyon danışmanlığı aylık olarak tekrarlanmalıdır. İlaca başlamadan bir hafta önce, en az 50 mIU/mL hassasiyetle serum veya idrar gebelik testi yapılmalıdır. Tedavi, negatif gebelik sonucu alınana kadar ertelenmelidir. Tedavi geciktirilemiyorsa (APL tedavisi durumunda), hasta iki kontrasepsiyon yöntemiyle başlamalıdır.

Toksiklik

Topikal tretinoin ile doz aşımı belirtileri, aşırı kızarıklık, soyulma ve rahatsızlık içerebilir.

Oral tretinoin ile doz aşımı belirtileri şunlardır: çatlamış ve ağrılı dudaklar, kızarıklık, baş ağrısı, kızarma, mide ağrısı, baş dönmesi, koordinasyon kaybı. Bir vaka raporunda, 39 yaşındaki bir hasta intihar girişimiyle 1000 mg tretinoin almış ve sadece kanlı olmayan ishal geliştirmiş; bu, hidrasyon ve aktif kömür ile tedavi edilmiştir[40].

Akne tedavisi için izotretinoin kullanımında, trigliserid konsantrasyonları hafif-orta derecede yükselirse (300-500 mg/dL), doz değişikliği gerekmez; yaşam tarzı değişiklikleriyle yönetilebilir. Trigliserid konsantrasyonları ciddi şekilde yükselirse (500-800 mg/dL), izotretinoin dozunun azaltılması ve lipid düşürücü bir ajan eklenmesi gerekebilir. Şiddetli hipertrigliseridemi (>800 mg/dL) durumunda, akut pankreatit riski nedeniyle kesilmesi gerekebilir[41][42]. İzotretinoinin kesilmesi genellikle anormal trigliserid konsantrasyonlarının düzelmesini sağlar.

Karaciğer enzimleri bazal seviyenin üç katından fazla artarsa, izotretinoinin kesilmesi önerilir. Gerekirse, tretinoin doz azaltımı olmadan aniden durdurulabilir.

Sağlık Ekibi için Öneriler

APL şüphesi olduğunda, özellikle genetik veya moleküler verilerle destekleniyorsa, ATRA tedavisi derhal başlatılmalıdır. Moleküler veya genetik veriler tanıyı desteklemiyorsa, ATRA kesilmelidir. Düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı olan hastalarda (< veya = 10×10^9/L), genetik tanı doğrulanana kadar antileukemik ajanlar veya kemoterapi ertelenebilir. Lökositozu olan hastalarda (>10×10^9/L), tanı çalışmaları beklenmeden kemoterapi başlatılmalıdır[5].

Tretinoin reçete edilmeden ve kullanılmadan önce, fetal malformasyonlar ve fetal kayıp riski nedeniyle idrar gebelik testi ile gebelik durumu negatif olmalıdır. Oral tretinoinin anne sütüne geçtiği bilinmemekle birlikte, emzirilen bebeklerde ciddi advers etkiler potansiyeli nedeniyle emzirme güçlü şekilde caydırılmalıdır.

RA-APL sendromunun hızlı tanımlanması önemlidir; bu öngörülemez ancak sık bir komplikasyondur ve dispne, ateş, kilo alımı, plevral ve perikardiyal efüzyonlar, akut solunum sıkıntısı, göğüs röntgeninde pulmoner infiltratlar, ödem ve çoklu organ yetmezliği gibi semptomlar içerir. Çözüldükten sonra tedavi devam edebilir[43].

Tüm tretinoin hastaları için güneş kremi kullanımı zorunludur, çünkü fotosensitivite riski artar. Güneş ışığı veya solaryumdan kaçınılması teşvik edilmelidir. Hastalar, dışarıda olduklarında, hatta bulutlu günlerde bile koruyucu giysiler giymeli ve güneş kremi (tretinoin ilaç etiketine göre SPF 15 veya daha yüksek önerilir) kullanmalıdır.

Hastalar, cilt tahrişine ve kuruluğuna neden olabilecek sert sabunlar, şampuanlar, saç boyası kimyasalları, tüy dökücüler veya alkol, baharat, büzücü maddeler veya limon içeren cilt ürünlerinden kaçınmalıdır.

Doktorlar, hemşireler, eczacılar gibi sağlık ekibi, tretinoin (ATRA, izotretinoin) ile güvenli ve etkili farmakoterapi sağlamak için birlikte çalışmalıdır [Seviye 5].

Kaynaklar

  1. Rathi SK. Acne vulgaris treatment : the current scenario. Indian J Dermatol. 2011 Jan;56(1):7-13. [PMC free article] [PubMed]
  2. Mukherjee S, Date A, Patravale V, Korting HC, Roeder A, Weindl G. Retinoids in the treatment of skin aging: an overview of clinical efficacy and safety. Clin Interv Aging. 2006;1(4):327-48. [PMC free article] [PubMed]
  3. Damery E, Solimando DA, Waddell JA. Arsenic Trioxide and Tretinoin (AsO/ATRA) for Acute Promyelocytic Leukemia (APL). Hosp Pharm. 2016 Sep;51(8):628-632. [PMC free article] [PubMed]
  4. Rowe JM, Tallman MS. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood. 2010 Dec 09;116(24):5287-94. [PubMed]
  5. Wang ZY, Chen Z. Acute promyelocytic leukemia: from highly fatal to highly curable. Blood. 2008 Mar 01;111(5):2505-15. [PubMed]
  6. Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, Thiede C, Orlando SM, Iacobelli S, Ferrara F, Fazi P, Cicconi L, Di Bona E, Specchia G, Sica S, Divona M, Levis A, Fiedler W, Cerqui E, Breccia M, Fioritoni G, Salih HR, Cazzola M, Melillo L, Carella AM, Brandts CH, Morra E, von Lilienfeld-Toal M, Hertenstein B, Wattad M, Lübbert M, Hänel M, Schmitz N, Link H, Kropp MG, Rambaldi A, La Nasa G, Luppi M, Ciceri F, Finizio O, Venditti A, Fabbiano F, Döhner K, Sauer M, Ganser A, Amadori S, Mandelli F, Döhner H, Ehninger G, Schlenk RF, Platzbecker U., GIMEMA, AML Working Party of the German-Austrian AMLSG, and Study Alliance Leukemia. Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med. 2013 Jul 11;369(2):111-21. [PubMed]
  7. Leyden JJ, Shalita AR, Thiboutot D, Washenik K, Webster G. Topical retinoids in inflammatory acne: a retrospective, investigator-blinded, vehicle-controlled, photographic assessment. Clin Ther. 2005 Feb;27(2):216-24. [PubMed]
  8. Thielitz A, Gollnick H. Topical retinoids in acne vulgaris: update on efficacy and safety. Am J Clin Dermatol. 2008;9(6):369-81. [PubMed]
  9. Webster GF. Topical retinoids in acne vulgaris. Skin Therapy Lett. 2002;7(6):1-3. [PubMed]
  10. Sanz MA, Fenaux P, Tallman MS, Estey EH, Löwenberg B, Naoe T, Lengfelder E, Döhner H, Burnett AK, Chen Z, Grimwade D, de la Serna J, Beyne-Rauzy O, Reed J, Bloomfield CD, Adès L, Lo-Coco F. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2009 Feb 26;113(9):1875-91. [PubMed]
  11. Adès L, Guerci A, Raffoux E, Sanz M, Chevallier P, Lapusan S, Recher C, Thomas X, Rayon C, Castaigne S, Tournilhac O, de Botton S, Ifrah N, Cahn JY, Lamy T, Gardin C, Fegeux N, Bordessoule D, Ferrant A, Meyer-Monard S, Vey N, Dombret H, Degos L, Chevret S, Fenaux P., European APL Group. Very long-term outcome of acute promyelocytic leukemia after treatment with all-trans retinoic acid and chemotherapy: the European APL Group experience. Blood. 2010 Mar 04;115(9):1690-6. [PubMed]
  12. Abaza Y, Kantarjian H, Garcia-Manero G, Estey E, Borthakur G, Jabbour E, Faderl S, O’Brien S, Wierda W, Pierce S, Brandt M, McCue D, Luthra R, Patel K, Kornblau S, Kadia T, Daver N, DiNardo C, Jain N, Verstovsek S, Ferrajoli A, Andreeff M, Konopleva M, Pemmaraju N, Estrov Z, Freireich EJ, Cortes JE, Ravandi F. Long-term outcome of acute promyelocytic leukemia treated with all-trans-retinoic acid, arsenic trioxide, and gemtuzumab. Blood. 2017 Mar 09;129(10):1275-1283. [PubMed]
  13. Sanz MA, Montesinos P, Rayón C, Holowiecka A, de la Serna J, Milone G, de Lisa E, Brunet S, Rubio V, Ribera JM, Rivas C, Krsnik I, Bergua J, González J, Díaz-Mediavilla J, Rojas R, Manso F, Ossenkoppele G, González JD, Lowenberg B., PETHEMA and HOVON Groups. Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia based on all-trans retinoic acid and anthracycline with addition of cytarabine in consolidation therapy for high-risk patients: further improvements in treatment outcome. Blood. 2010 Jun 24;115(25):5137-46. [PubMed]
  14. Powell BL, Moser B, Stock W, Gallagher RE, Willman CL, Stone RM, Rowe JM, Coutre S, Feusner JH, Gregory J, Couban S, Appelbaum FR, Tallman MS, Larson RA. Arsenic trioxide improves event-free and overall survival for adults with acute promyelocytic leukemia: North American Leukemia Intergroup Study C9710. Blood. 2010 Nov 11;116(19):3751-7. [PubMed]
  15. Testi AM, Biondi A, Lo Coco F, Moleti ML, Giona F, Vignetti M, Menna G, Locatelli F, Pession A, Barisone E, De Rossi G, Diverio D, Micalizzi C, Aricò M, Basso G, Foa R, Mandelli F. GIMEMA-AIEOPAIDA protocol for the treatment of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia (APL) in children. Blood. 2005 Jul 15;106(2):447-53. [PubMed]
  16. Ianaro A, Cirino G, Calignano A, Maffia P. [Anti-inflammatory properties of retinoids]. G Ital Dermatol Venereol. 1998 Jun;133(3):159-64. [PubMed]
  17. Kligman AM. Topical treatments for photoaged skin. Separating the reality from the hype. Postgrad Med. 1997 Sep;102(3):115-9, 123-6. [PubMed]
  18. Orfanos CE, Zouboulis CC, Almond-Roesler B, Geilen CC. Current use and future potential role of retinoids in dermatology. Drugs. 1997 Mar;53(3):358-88. [PubMed]
  19. Weinstein GD, Nigra TP, Pochi PE, Savin RC, Allan A, Benik K, Jeffes E, Lufrano L, Thorne EG. Topical tretinoin for treatment of photodamaged skin. A multicenter study. Arch Dermatol. 1991 May;127(5):659-65. [PubMed]
  20. Kang S, Bergfeld W, Gottlieb AB, Hickman J, Humeniuk J, Kempers S, Lebwohl M, Lowe N, McMichael A, Milbauer J, Phillips T, Powers J, Rodriguez D, Savin R, Shavin J, Sherer D, Silvis N, Weinstein R, Weiss J, Hammerberg C, Fisher GJ, Nighland M, Grossman R, Nyirady J. Long-term efficacy and safety of tretinoin emollient cream 0.05% in the treatment of photodamaged facial skin: a two-year, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Dermatol. 2005;6(4):245-53. [PubMed]
  21. Robertson DB, Maibach HI. Dermatologic pharmacology. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, editors. Basic and Clinical Pharmacology. 11th ed. McGraw Hill; 2009. pp. 1049-70.
  22. Verfaille CJ, Thissen CA, Bovenschen HJ, Mertens J, van de Kerkhof PC, van Vlijmen-Willems IM. Oral R115866 in the treatment of moderate to severe facial acne vulgaris: an exploratory study. Br J Dermatol. 2007 Dec;157(6):1223-9. [PubMed]
  23. Kubeyinje EP. Evaluation of the efficacy and safety of 0.05% tretinoin cream in the treatment of plane warts in Arab children. J Dermatolog Treat. 1996;7:21-2.
  24. Ud-Din S, McGeorge D, Bayat A. Topical management of striae distensae (stretch marks): prevention and therapy of striae rubrae and albae. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2016 Feb;30(2):211-22. [PubMed]
  25. Kinoshita M, Fujii R, Morimoto T, Ueda N, Kinoshita T, Tsukamoto K, Saijo M. Pilot study of topical tretinoin treatment in adult T-cell leukemia/lymphoma. J Dermatol. 1998 Nov;25(11):739-43. [PubMed]
  26. Shin J, Kim YC. The combination of minoxidil and tretinoin as a topical treatment for androgenetic alopecia: A review of the literature. J Am Acad Dermatol. 2014;70(5):AB25.
  27. Fisher GJ, Wang ZQ, Datta SC, Varani J, Kang S, Voorhees JJ. Pathophysiology of premature skin aging induced by ultraviolet light. N Engl J Med. 1997 Nov 13;337(20):1419-28. [PubMed]
  28. Melnick S, Huang L, Chen Z, Degterev A. Molecular basis of acute promyelocytic leukemia: role of PML/RARα and its isoforms. In: Rowley JD, Le Beau MM, Rabbitts TH, editors. Chromosomal Translocations and Genome Rearrangements in Cancer. Springer; 2015. pp. 303-24.
  29. Adamson PC, Boylan JF, Balis FM, Murphy RF, Godwin KA, Gudas LJ, Poplack DG. Time course of induction of metabolism of all-trans-retinoic acid and the up-regulation of cellular retinoic acid-binding protein. Cancer Res. 1993 Mar 15;53(6):1236-9. [PubMed]
  30. Muindi JR, Frankel SR, Huselton C, DeGrazia F, Garland WA, Young CW, Warrell RP. Clinical pharmacology of oral all-trans retinoic acid in patients with acute promyelocytic leukemia. Cancer Res. 1992 Aug 01;52(15):2138-42. [PubMed]
  31. Wiernik PH, Sun Z, Perri R, Bloomfield CD, Eastern Cooperative Oncology Group. Phase I study of sublingual all-trans retinoic acid in hematologic malignancies. Leuk Lymphoma. 1996 Jun;22(1-2):165-70. [PubMed]
  32. Warrell RP, Frankel SR, Miller WH, Scheinberg DA, Itri LM, Hittelman WN, Vyas R, Andreeff M, Tafuri A, Jakubowski A. Differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia with tretinoin (all-trans-retinoic acid). N Engl J Med. 1991 May 16;324(20):1385-93. [PubMed]
  33. Webster GF, Leyden JJ, Gross JA. Comparative pharmacokinetic profiles of a novel isotretinoin formulation (isotretinoin-Lidose) and the innovator isotretinoin formulation: a randomized, 4-treatment, crossover study. J Am Acad Dermatol. 2013 Nov;69(5):762-7. [PubMed]
  34. Layton A. The use of isotretinoin in acne. Dermatoendocrinol. 2009 May;1(3):162-9. [PubMed]
  35. Drugs and Lactation Database (LactMed®) [Internet]. National Institute of Child Health and Human Development; Bethesda (MD): Mar 15, 2023. Tretinoin. [PubMed]
  36. Degos L, Wang ZY. All trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia. Oncogene. 2001 Sep 10;20(40):7140-5. [PubMed]
  37. Frankel SR, Eardley A, Lauwers G, Weiss M, Warrell RP. The “retinoic acid syndrome” in acute promyelocytic leukemia. Ann Intern Med. 1992 Aug 15;117(4):292-6. [PubMed]
  38. Clamon G, Chabot GG, Valeriote F, Nowell P, Wehrli FW, Schnipper LE, Wiernik PH, Schwartz EL, Gralla RJ, Moertel CG. American Cancer Society–American Society of Clinical Oncology–clinical research training program. J Clin Oncol. 1985 Dec;3(12):1698-700. [PubMed]
  39. Vahdat L, Maslak P, Miller WH, Eardley A, Heller G, Scheinberg DA, Warrell RP. Early mortality and the retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia: impact of leukocytosis, low-dose chemotherapy, PMN/RAR-alpha isoform, and CD13 expression in patients treated with all-trans retinoic acid. Blood. 1994 Dec 15;84(12):3843-9. [PubMed]
  40. Leachman SA, Insogna KL, Katz L, Ellison A, Milstone LM. Bone densities in Patients Receiving Isotretinoin for Acne. Arch Dermatol. 1999 Sep;135(9):1103-5. [PubMed]
  41. Yetgin S, Yalçin B, Olcay L, Tuncer AM, Tuncay S. Acute tretinoin overdose resulting from self-medication in a child. Am J Hematol. 1997 Dec;56(4):283. [PubMed]
  42. Bershad S, Rubinstein A, Paterniti JR, Le NA, Poliak SC, Heller B, Ginsberg HN, Fleischmajer R, Brown WV. Changes in plasma lipids and lipoproteins during isotretinoin therapy for acne. N Engl J Med. 1985 Oct 31;313(18):981-5. [PubMed]
  43. Zech LA, Gross EG, Peck GL, Brewer HB. Changes in plasma cholesterol and triglyceride levels after treatment with oral isotretinoin. A prospective study. Arch Dermatol. 1983 Dec;119(12):987-93. [PubMed]
  44. Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, Appelbaum FR, Feusner JH, Woods WG, Ogden A, Weinstein H, Shepherd L, Willman C, Bloomfield CD, Rowe JM, Wiernik PH. All-trans retinoic acid in acute promyelocytic leukemia: long-term outcome and prognostic factor analysis from the North American Intergroup protocol. Blood. 2002 Dec 15;100(13):4298-302. [PubMed]

Yorum yapın